四、结果与讨论

    采用无水乳糖、淀粉和微晶纤维素作为制备活性预混合料的载体所配制的3种配方的含量均匀度数据如表1所示。

    这些发现得到了采用上述分离槽进行的分离特性研究的进一步支持。图2、3和4分别显示了采用无水乳糖、微晶纤维素和善达制备的3种粉末混合物的分离曲线（振荡后）。在这些分离特性研究中，在震荡槽各个高度处进行药物含量的测定（图1），并将所有样品平均值的偏差用于估计药物在整个震荡槽中的分布。药物含量与粉末部位的关系可通过绘制采样圆筒不同高度水平处的样品平均值偏差显示。采用无水乳糖作为活性预混合料载体（图2）制备的配方分离曲线反映了一种趋势，即上部粉末床层中药物含量会逐渐减少。

    粉末顶部药物含量减少很可能是由于震动过程中颗粒的穿流作用增加所致。这将导致产生4.75％的RSD。采用微晶纤维素（图3）制备的配方的分离曲线表明在震动圆筒内上部的粉末中存在药物的累积现象。这可能是由于粗颗粒载体（粘附的药物颗粒含量较高）在颗粒床层上部的运动所致。这将导致产生4.26％的RSD。

    图4显示了采用善达作为活性预混合料制备的配方的分离曲线。在这种情况下，未观察到颗粒床层上部存在任何药物含量减少或迁移的现象。震动后的RSD等于3%。

    这些定量数据也得到了扫描电子显微镜（SEM）的数据支持，当采用善达作为预混合制剂的赋形剂时扫描电镜可以得到有序（粘结性）混合的配方。善达能够得到均匀的混合物的事实可能与它极强的粘附特性有关，这种特性来自于它的预胶化特性和内在的高含水量(约10%)。湿度对于形成稳定均一的粘性粉末的作用是由于存在极性很高的水分子而形成氢键，这种情况下的湿度可能是化学吸附作用或者物理吸附作用产生的（Gregg和Sing，1982）。湿度在形成高粘度单元中的明显作用表明，在某些方面可将有序混合现象归因于自由能变化所导致的自颗粒化的形成(Staniforth, 1985)。

    本产品生产规模的批次（4,000,000片的片剂）采用善达作为预混合料的载体。所生产的片剂测定结果表明其含量均匀度较高（平均药物含量99％，RSD＝2％；图5）。

    五、结论

    1. 低剂量片剂配方非常具有挑战性，生产过程中可能存在与含量均匀度和物理稳定性相关的问题，需对其进行控制。

    2. 在配方/工艺开发过程中特定步骤的赋形剂的合理选择是开发均匀、不易分离的低剂量配方时所需考虑的关键因素。

    参考文献：

    1. Gregg S.J. and Sing. K.S. W. (1982). Adsorption, Surface Area and Porosity. 2nd Edition London: Academic Press.

    2. Orr, N.A. and Sallam, E.A. (1978). Content uniformity of potent drugs in tablet. J. Pharm. Pharmacol. 30, 741-747.

    3. Staniforth J.N, Ahmed, H.A. and Lockwood, P.J. (1989) Quality assurance in pharmaceutical powder processing: Current developments. Drug. Dev. & Ind. Pharm. 15 (6&7), 909-926.

    4. Staniforth J.N., (1985). “Ordered Mixing or Spontaneous Granulation”, Powder Technol. 40, 73-77

    5. Train, D. (1960). Pharmaceutical aspects of mixing solids. Pharm. J. 185, 129-134