中国药科大学（南京200019）平其能 郭建新

    一、多肽与蛋白质药物的发展

    随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性物质不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床，国内外已批准上市的约40多种，1995年开发数为234种，目前正在研究的则成倍增加，在这些品种中，大量的均为多肽与蛋白质类药物。由于多肽与蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用药的问题，克服注射剂的不便和缺点，发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。

    二、发展多肽与蛋白质药物传输系统的关键问题

    1、蛋白质药物的结构特征

    蛋白质分子的化学结构决定其活性，影响活性的结构因素主要为氨基酸及其排序、末端基团，肽链和二硫键位置等。除外，药物的空间结构即二维、三维结构也同样影响生物活性。另外，多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒大小在l～100nm之间，不能透过半透膜。

    2、蛋白质药物体内外不稳定性

    蛋白质药物在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等。

    提高稳定性的方法包括（1）温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。（2）设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等。

    3、蛋白质药物的吸收特征

    蛋白质药物半衰期短、清除率高、分子量大透股能力差、易受体内酶和细菌以及体液的破坏、非注射给药生物利用度低，一般都仅为百分之几，如狗口服亮丙瑞林醋酸酯的生物利用度低于3％。提高蛋白质药物吸收的方法一般有化学修饰或制备成前体药物，使用酶抑制剂，吸收促进剂，选择适宜剂型保护等。

    三、注射给药系统

    1、前体药物注射液

    为延长药物半衰期，控制进人血液速度，常采用PEG对蛋白质结构进行修饰，如用PEG连结的蛋白质使之变大而不易被肾小球滤过，延长了半衰期，如腺苷酸脱氨酶（ADA）与PEG连结用于治疗免疫缺损综合征已为FDA批准。

    2、注射用微球

    发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释效果。1986年法国Ipsen生物技术公司上市肌注曲普瑞林一聚丙交酯一乙交酯微球，此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布会瑞林和 meterelin肌注微球，临床上用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位等。人体每月注射1次亮丙瑞林（75mg）微球治疗前列腺癌时相当于每天注射1mg溶液剂。改变共聚物比例或分子量可得到不同持续时间的作用。

    正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生长激素释放因子（GRF）毫微球，大鼠皮下注射后可缓释24小时，比溶液剂生物利用度提高20倍。