体内实验模型创新

    哺乳动物实验模型是预测ADME-Tox性质的关键，但是它们花费高、工作量大、样品需求量多，而且也不总是精确可靠。“动物模型所预测很好，但不完美。我们必须记住这一点。”史密斯告诫道。传统的细胞试验能检测药物对培养细胞的效应，但它们不能衡量新陈代谢的复杂性对药效造成的影响，药物的副作用或许只有在体内环境中才显示出来。在过去的几年间，研究者们致力于克服这些缺点，他们发展了许多新的体内模型。

    比起哺乳动物来，模式生物如斑马鱼、线虫和果蝇相对简单一些，易于操作且花费也不高，马萨诸塞公众医院心血管疾病研究中心的兰德尔?彼得斯博士介绍说：“它们比较廉价，易于繁殖，对它们可以进行另一种类型的试验。它们被用来在早期试验中检测药物的毒性。”彼得斯实槭以?84孔平板上对斑马鱼的心率进行全自动测试，以观察心电图QT间期的延长情况，这种方法被证明是相当精确的。

    康涅狄格州的Hepaticus公司开发了新的体内检测工具，他们以人功能性肝细胞为模型，在有免疫活性的大鼠身上进行检测。尽管这项技术的精确性尚未被证实，这家公司相信它可被用于临床前实验中，检测对人肝脏的毒害作用，这在大鼠模型中通常被忽略。Hepaticus公司目前正在寻求更多的风险投资来进一步改进这项技术。

    计算机建模

    计算机建模和模拟在其他行业中已经应用了几十年。史密斯说，为达目的，研究者们正将各种技术结合起来，取长补短。千禧公司在计算机上组合使用三种不同的软件：Topkat,DEREK和Multi-Case。该公司人员介绍说：“它们中的每一个都可用于基因毒性的预测，独立完成计算机建模工作。我们基于软件本身的角度将它们联系在一起使用。这让我们能更精确地预测毒性。”

    还有其他许多筛选工具可用。加州兰开斯特市Simulations Plus公司是“ADMET预测者”的开发商，这一软件模拟神经网络，对ADME-Tox（吸收、分布、新陈代谢、排泄和毒理）性质进行预测；其程序基于结构-性质分析，用于预测口服药的重要性质，如pKa等一些药代动力学性质和各种毒理指标。它可对庞大的化合物库进行高通量的计算机筛选，亦可对单独的某个化合物的ADME-Tox性质进行估计。

    NIGMS的冲田博士评论说，研究者们正在不断改进计算机建模技术，但是其中一个难关就是可用的信息太少。“他们希望取得制药公司的信息，因为他们手中关于药物测试的信息十分有限，这是进行深入研究的瓶颈所在。他们也可进行一些理论上的测试来看看其建立的模型有多可靠，但是要想在真正意义上证实模型的精确性，却还得有更多、更广的实验数据支持。”

    探究毒理基因组学

    毒理基因组学作为一种检测、预测化合物毒性的方法，在较早的阶段即被采用。例如，在研究动物给药的剂量时，传统的指标是血清学、血液学、组织病理学上的指标以及体重的变化和进食量。但这些变化都需要2~4个星期才能发生，而基因表达的变化只要1~3天就可以检测出来了。雅培公司的布洛姆博士介绍说：“比起其他传统指标，检测基因表达变化可以节省大部分时间，因此就药品需求和来源来说，给药3天和给药2个星期，很明显就能区分孰优孰劣。”

    布洛姆的实验室之所以选用肝脏进行毒理基因组学研究，主要是因为肝脏是大部分有毒药物的目标，而且肝脏中90%是有解毒功能的肝实质细胞。他们用一系列剂量的肝毒素和非肝毒素（对照）来处理大鼠。3天后进行基因芯片检测，他们很容易地将有功能的肝毒素和非肝毒素形成的效果区分开。“我们检测了1万个基因，虽然实际上我们只需要其中的200个。”从那以后，实验室的生物统计学家决定只用40个基因就可以将那些化合物分子区分开。

    布洛姆表示他们已经找到了一些毒药特有的基因信号，并且尝试进行一项试验来对待测目标化合物进行筛选。过去几年他们用基因芯片来了解此系统，寻找合适的指标并验证这个系统，可是却发现它达不到预期的容量。于是现在他们改用一个新的平台来检测基因表达变化，并希望可以在3~4年内实现操作自动化。