5、其他[17]。磷脂可以增加皮肤的通透性,有利于药物透皮吸收。Kato研究表明,卵磷脂可使盐酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
6、天然产物中的促透剂[17]。从中药中寻找新的透皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起效快、毒副作用小等优点,而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有桉油、薄荷醇、冰片、松节油等。平其能等以Azone为参照,研究了桉叶油、薄荷油和松节油3种精油对5-氟尿嘧啶的透皮吸收促进作用,这三种精油的促透作用与Azone相近。薄荷醇的促透作用也比较广泛,对水杨酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、双氯灭痛中、曲安缩松中等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用[18]。另外一些生物碱、内酯类、萜类天然产物以及一些中药材中的总提取物都有明显的促透作用。从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物都能有效的促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些内酯类成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能显著地促进苯甲酸的透皮吸收。a-甜没药萜醇是一单环倍半萜,与丙二醇合用能显著增强5-氟尿嘧啶和丙酮缩去炎松的透皮吸收。倍半萜类的低毒性、低刺激性,使其有望成为临床可接受的促透剂。
物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收,物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备,限制了这类方法的应用。主要有以下几种:
1、离子电渗促透方法[19,20,21,22,23]该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法,是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性,特别适合这类药物。研究表明该方法可使胰岛素的透皮速率提高20倍。
2、超声波促透方法[24]该方法是使用一定频率的超声波来改变皮肤角质层的结构,促进药物透皮吸收。大多数研究人员使用1-5MHz的高频波促进抗生素、蛋白质类、甾体类药物的透皮吸收。
3、电致孔促透方法[25,26,27,28]该方法是采用瞬时电脉冲引起脂质双分子层水性孔道的暂时性生成技术,这种孔道的形成是可逆的。Bommannan等用电压1000V,持续时间5ms的电脉冲在药物离子导入前单次使用,可使醋酸促黄体生成素释放激素(LHRH)的透皮速率5倍于单纯的离子导入,比被动扩散高30倍。
4、激光促透方法[29]。研究表明,将皮肤反复露于激光中100次以上,皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是很有潜力的促透方法。
5、另外加热也能促进药物的透皮吸收。
无论是化学方法,还是物理方法,其目的都是为了提高药物的透皮吸收速率,因此许多学者将化学方法与物理方法结合或者两种物理方法结合,取长补短。
另外,将理化性质不利于透皮吸收的药物制备成理化性质有利与透皮吸收的前体药物,也是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。Ahmed等研究了普萘洛尔制成前体药物的透皮吸收,发现它的两种前体药物的透皮吸收速率是普萘洛尔的近30倍。Weber研究了萘普生的几种酯类前体药物,其透皮速率也有显著增加。
二、中药透皮吸收研究进展
中药透皮制剂研究主要在两个领域:一是在中药中寻找新型促透剂,这类促透剂来于自然,毒副作用小,而且有的还有一定的药理活性,治病和促透两种作用合二为一,符合目前回归自然的趋势,而且中药宝库中资源丰富,大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西药透皮制剂的理论来研究开发传统中药的透皮制剂,并结合中医的经络学理论来选择用药部位,中西医结合,以适应中药现代化的要求。中医认为,药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透入[30]。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展具有很大的促进作用。
对中药外用制剂的第二次再开发。在中药外用制剂的基础上,应用现代西药TTS的成熟技术,进一步开发,以利于中药外用制剂的现代化。从中药或中药复方中提取有效单体成分,制成TTS制剂,也是一条重要途径。
赵洪武[31]等对如意金黄散黑膏药进行了系列研究,制成了给药精密的现代TTS制剂,是传统与现代结合的范例。用高分子材料制成基质代替传统黑膏药的基质,使黑膏药向现代化制剂迈出了重要一步。
贝自强等将丹参、红花、川芎等多味中药制成TTS,外敷一定的穴位,治疗心绞痛疗效显著。冠心止痛膏、定喘膏等都是复方中药TTS制剂,结合穴位用药疗效都非常好。雷公藤巴布剂是以雷公藤提取物的主要成分,用水溶性高分子材料做基质制成的TTS制剂,效果优于传统雷公藤橡皮膏。川芎贴膏[32]、三七巴布剂等都是中药有效部位的TTS制剂。中药精制成有效部位后制成TTS制剂,更能精确控制给药剂量,有利于质量控制,是中药走向世界的发展趋势。
中药TTS制剂结合中医的经络学理论,继承和发扬了中医药学的传统。研究表明[33,34],经络穴位对药物的理化刺激更有敏感性,对药物的作用具有放大作用,对药物具有贮藏作用,可产生整体作用。可见研究中药透皮吸收治疗疾病的机理是十分必要的。完善中药透皮吸收理论,结合经络理论,可能会给中药TTS制剂带来一个飞跃。
无论是中药还是西药,TTS研究都是一个系统工程,随着TTS的理论、辅料基质、质量控制、体内药代动力学研究等的深入,TTS制剂必将有更高的发展前景。