银杏叶、山楂叶提取物
近十余年,绿色浪潮(green wave)推动着欧美对植物药的开发。到1993年,欧洲拳头产品银杏叶制剂的出厂价近3亿美元,山楂叶制剂2700万美光,德国产品占一半以上。德国的草药管理法规最为完善,1978-1995年,政府已批准了230多种植物药与合成西药同等对待,纳入法定医疗保险和进出口管理办法,德国医生中的80%懂得植物疗法,尤其常用银杏叶、山楂叶之"两叶制剂"。
银杏是侏罗纪的孑遗植物,保持着1.5亿年前的生态待征,中国仍有3300年前的银杏树株。它有许多非常之处,①1945年,日本广岛原子弹爆炸后,该处的银杏树竟然奇迹般地活了下来。②银杏的近缘植物曾有50多种,都在250万年前的第4纪冰川时期灭绝了,仅留银杏一科一属一种。③从化学成分来说,银杏内酯类不见于其它植物。④具有独特的生理作用和疗效,广泛用于心血管病、呼吸系病变、神经系统疾患的治疗。近年世界卫生组织在其所属15个研究中心已用双盲法观察银杏提取物(GBE)对器质性神经系绕疾病的疗效,结果显示对抑郁症极为有效,对早期老年性痴呆有防治作用,成为天然的中枢神经营养剂(赋活剂)和增智剂,且无毒副作用,但对其有效成分还不十分清楚。德国启动他的药业研究优势角逐于欧美市场。L975年西德Schwabe制药公司推出泰波宁(Tebonine),有片剂、针剂、口服液、长效缓释片等剂型,1984年销售额8,400万马克,1985年增至13,900万马克,居循环系统疾病用药之首。至今,欧美生产银杏叶制剂仍采用Schwabe专利工艺生产。70年代,中国科学院植物研究所、北京制药厂药物研究所等单位就推出银杏叶制剂治疗冠心病和脑血管病。之后,欧洲Kloss、Schwabe等提取水溶性或脂溶性产物,并建立了生产专利。银杏叶的主要成分,①内脂类,为强效血小板活性因子(PAF)拮抗剂。②黄酮类化合物35种,其中双黄酮6种,至今未发现生物活性,而黄酮苷元、黄酮苷共24种可以消除氧自由基,但这类物质广泛存在于其它植物,似乎不是银杏叶独特疗效的关键成分。③桂皮酰衍生物有5种,有人报道其Ia、Ib对心血管系统有调节作用,尚未经广泛证实。④多种有机酸,其中大尿喹啉酸类可能是广谱的中枢神经氨基酸拮抗剂,似能增强脑细胞耐缺氧能力,改善脑代谢,但未经最终证实。这种有机酸结构并不复杂,若确有疗效,人工合成也不困难。⑤有害成分,银杏的外果皮及叶中含有烷基酚和烷基酚酸类可能有致过敏、致畸变作用,4'-甲氧基吡哆酸是主要毒性成分-维生素B6拮抗剂,抑制大脑中谷氨酸转化为氨基丁酸(GABA,即氨酪酸),而后者是恢复脑细胞功能的一种中枢性介质。
山楂叶与果含有多种酸、黄酮、糖类、甙类,中医用其消食化积、活血化瘀之功效,德国和其它西方国家旨在开发抗高血压、动脉硬化、冠心病的药物,也用于老年病和抗衰老。
抗肿瘤植物药的研究
长期以来,对植物药的成分侧重于低分子有机化合物领域。近年因分析仪器的改进、研究方法的更新,逐渐转向结构复杂的高分子化合物的研究,比如向多糖类开发抗肿瘤药就是引人注目的课题。
多糖类又称多聚糖(Polysaccharides),分子量在数万或数百万,植物多糖包括淀粉、纤维素、葡聚糖(如香菇多糖)、果聚糖、树胶、粘液质、粘胶脂(如琼脂)等,其中有些免疫激活多糖是癌细胞抑制剂,但特异性较差。80年代,德国的Franz G等研究组最为活跃,证明许多植物多糖、真菌多糖有抗肿瘤活性。这包括已用于临床的香菇多糖(Lentinan)、云芝多糖(Ps-K,Krestin)、猪苓多糖等。香菇多糖有高分子量(40万-80万)的葡聚糖,也有小分子蛋白的香菇多糖,二者均同样具有抗肉瘤柞用。Franz G等的实验证实,香菇多糖既能抑制移植癌,又能强烈抑制原发性自身癌的生长,且对细菌、病毒、寄生虫等病原性生物感染也有良好的治疗作用。对宿主正常细胞无毒性,增加白细胞介素II(IL-2)等淋巴因子的释放,提高免疫活性。临床用于晚期胃癌或复发性胃癌,可改善生活质量,廷长生存期。多糖类制剂也用于肝癌、肺癌和子宫颈癌,给药方法多样,可口服,也可皮下、肌肉、静脉或腹腔内注射,可单独用药,也可配合化疗、放疗,或用于手术切除之后。 苦楝皮具有清热、燥湿、杀虫的功效,印度作为强壮、镇吐药用,德国的Franz提取到活性葡聚糖,具有抗肿瘤活性。
一枝黄花为菊科植物,具有疏风清热、肖肿解毒的功效,用于多种感染性疾病,德国分离到果聚糖,也具有抗肿瘤作用。
他们发现,多种抗肿瘤多糖在用药10天后方才使肿块缩小,因而疗效机理不象化学药物那样杀灭恶性细胞,而是通过免疫激活作用来取得效果的。但是尚需进一步筛选,并弄清有效基团、作用机制、提高生物利用度。
80年代以来,德国还在开展抗癌新药紫杉醇的研制加工,原料是紫杉(红豆杉、Taxus)的树皮。中医用其枝、叶,有利尿、通经之功;主治肾疾、消渴。此项研究率先由美国国立癌研所(NCI)、布·迈施贵宝公司发起,它们在1971年就提取了紫杉醇。德国亦经动物试验和临床试用,认为紫杉醇是有前途的抗癌药,深入研究正在进行。
1999年,德国科隆玛道斯公司的兰茨因教授发现槲寄生属植物中有一种名为“Mistellek- tin”的物质具有抗癌作用,已经在动物试验中取得了理想的效果。该物质就象"特洛伊木马"那样平静地进入癌细胞,然后释放出有效成分,杀死其蛋白质化合物(Eiweisssynthese),从而导致癌细胞死亡。已经进行的动物试验证明,每公斤体重只需要十亿分之三十克这种物质的提纯物,就能够使小白鼠大肠癌增生的速度降低50%。此外,它对于肾癌及支气管癌的发展也具有比较明显的抑制作用。这种提纯物质可以利用基因技术获得。