心中有“数”，还要眼观“六路”－－

     21世纪人类进入知识经济时代，世界医药界也发生了日新月异的变化。而新药+知识产权=巨额利润，基本上是世界各国普遍的新药研发模式。在新药研发的过程中，“烧钱”自是不在话下，但以市场为先导、借鉴先进也同样重要。

     生物药物研发新宠

     截至20世纪90年代末，人类已发现了483种药靶，其中75%是受体、酶等蛋白质，目前应用于临床的2000多种药品中有85%是针对这483种药靶起作用的。经过研究发现，一种疾病可能与1-10种相关基因有关，而每一种基因又涉及到3-10种蛋白质。由此推断，目前人类常见的100-150种疾病可能与3000-15000种蛋白质有关，这些蛋白质就是我们所说的药靶。

     人类基因计划的研究成果与生物信息学的结合，将极大地加快生物技术新药的研发速度。通过药物基因组学和药物蛋白质组学的研究，药物作用的靶标将在现有基础上增至3000-10000个，这必将进一步阐明在一个特定细胞内表达的功能蛋白或在特异状态下或代谢状态下表达的蛋白组，从而为药物研究提供更多的信息。这些新靶点一旦被鉴定，通过分子模拟的合理的药物设计或蛋白工程技术，可以设计出更多的新药或获得更有治疗特性的新治疗蛋白。目前从人类基因组计划的初步研究结果中，已获得3000多个基因可用来研究、开发生物技术药物，这将推进生物技术药物的更快发展。

     20世纪90年代，学者们将生物药物分为生化药物、生物制品、微生物药物和生物技术药物。生物技术药物近些年发展比较快，到2002年为止，美国已经批准165种生物技术药物。

     新药数量逐年下降

     在世界范围内，新药研发的费用逐年增加，上市新药的数量却在减少，在世界范围内的新药研发效率正在逐年降低。

     近两年来，世界各国批准新药的数量已呈现出20年来新的“低谷”，从1999年开始呈现明显的下降趋势，2000年上市39个新活性物质，2001年上市37个新活性物质，2002年上市36个新活性物质。2003年上市只有34个新药，其中有21个新化学物体、13个生物制品和采用生物技术研发的新活性物质。

     从批准上市新药的国家来看，1996年开始，美国成为新药上市的首选国家，1996年、1998年分别有16个、32个新活性物质在美国首次上市。2000年，首次上市的新活性物质中，45%选择美国作为第一上市地点；在日本首次上市的新活性物质占21%；瑞典和德国各占到8%；西班牙占5%；澳大利亚、荷兰、意大利和英国各占3%；加拿大占3%。2002年，有58%的新活性物质首先在美国上市，日本占22%，欧洲占14%，其他国家和地区仅占6%。2003年，上市最多的国家是美国(共21个，其中抗感染药物6个，占28.57%；肿瘤治疗及辅助用药5个，占23.81%；其他类药物共10个，占47.62%)，其他依次为日本(3个)，英国、瑞士(各2个)，加拿大、中国、西班牙、墨西哥、德国、印度(各1个)。按疗效分类，上市最多的是抗感染药与肿瘤治疗及辅助用药各7个(各占20.58%)、心血管系统用药、呼吸系统用药以及皮肤病用药各3个(各占8.83%)、骨骼病用药2个(5.88%)、其他药物9个(26.47%)。

     研发羁绊多重阻挠

     药物创新过程十分复杂，不但要投入巨额资金，还要经历漫长的时间。由于药效、代谢及不良反应等方面的因素，目前国际上平均5-7个进入临床评估的药物先导化合物，最终可能只有1个能够进入市场，这是造成药物创新过程需要巨额资金投入和长周期的主要因素。

     1.周期长

     从合成活性化合物到药品上市，一般需历时10-15年。近年来，这些数字仍在上升。而生物技术新活性物质开发时间较短，从申请专利到上市时间看，世界首次上市的新活性物质开发时间各有不同，对2002年上市的33个具有可比性的新活性物质进行比较，最短需要5年6个月，最长超过23年。而其中的4个生物技术新活性物质平均只需要8年时间。2002年上市的二代昔布类药物中，默克公司平均每个昔布药物需要6年时间上市。与抗生素药物相比，3个喹诺类抗生素开发用了14-15年时间，其他抗生素分别用10-15年时间开发上市，时间不等。据新华社记者报道，葛兰素公司负责中国市场的一位女士说：“一般一个新型抗生素类药物的研发时间需要8-10年。”

     2.投资大

     在美国，从合成活性化合物到药品上市，花费约8亿美元。有人统计，1981年世界新药研发费用的投入为52亿美元，平均每个上市新药的投入为1亿美元，到1996年世界药品研发费用投入达到385亿美元，平均每个上市新药的投入为11.25亿美元。据美国药品研究与生产协会2001年统计，美国制药公司新药研发费用的投入为306亿美元，比2000年增长了18%，是1990年投资的3倍。有报道说，美国生物制药公司研究开发费用占销售收入的比例已超过20%，个别公司高达40%。从欧美发达国家来看，研发型制药公司通常将其年收入的20%再次投入研发过程。而从一系列新化合物开始到上市一个新药，其机会成本约8亿美元。葛兰素公司负责中国市场的一位女士说：“一般一个新型抗生素类药物的研发总投入最高可达15亿美元。”

     3.成功率低

     化合物样品是进行药物筛选和药物发现的物质基础，其主要来源是合成化合物和从天然植物中提纯的化合物。一个化学工作者一年可合成化合物的数量最多不过100个，天然植物中提纯的化合物数量更少，因此获得合成化合物和天然提纯化合物的时效很差。

     近年来，组合化学技术的出现使快速合成大量化合物成为可能，据文献报道，一个组合化学工作者一年可合成104-105个化合物，若将所有的组合化学库加在一起可达109，甚至更多。然而，通过高通量筛选技术快速筛选这些组合化学库，发现其中先导物存在的几率却非常低。

     发现具有体外活性的化合物，并不意味着发明了一种新药。从发现具有体外活性的化合物到通过临床试验，最终成为上市药品，这个过程中涉及许多学科，需要考虑各种因素的影响。国际上药物研发统计数据最能说明这种风险的存在。一般在I期临床结束后约有30%药物由于在人体中发现毒性或无应用价值而终止试验。而Ⅱ期临床后，约有33%能进入Ⅲ期临床。Ⅲ期临床结束后，也仅有不到30%的药物能进入申请上市的阶段。可见，根据药物研发的一般规律，进入Ⅲ期临床试验的药物仍具有很高的淘汰率。在美国，合成10000个具有体外活性的化合物，其中能进入动物实验的只有250个，进入临床试验的仅有5个，最终可能成为上市药品的只有1个。

     4.上市少

     新上市的新活性物质又表现出非常有限的市场渗透力，是现阶段世界医药研发中遇到的另一个问题。从世界范围内新上市药物的市场渗透看，2000年首次上市的38个新活性物质中只有10个在2000年底获得了第二市场，6个新活性物质占领多于2个市场。17个首先在美国上市的新活性物质中，10个在2000年底没有在其他国家上市，4个只上市2个市场，3个获得2个以上市场。在2002年上市的36个新活性物质中只有10个进人多国市场，所有在日本上市的新活性物质预计只有1个市场。

     5.退市多

     新上市的研发新药，通过在临床的大量应用，发现了对人的各种不良反应，有不少新研发新药因不良反应不可逆转，不得不退出市场。据不完全统计，过去5年中，美国食品和药品管理局(FDA)先后撤销了自20世纪90年代初以来已批准的10种新药的批准文号，从而正式禁止了那些药物被用于临床治疗。如曲格列酮是Warner-Lamber(现在的Pfizer)公司于1997年开始投放市场的抗Ⅱ型糖尿病药品，因发现其具有肝毒性，虽在市场应用近3年，最后仍不得不在2000年时因具有肝毒性而退出市场。

     研发模式借鉴先进

     对于一类药而言，新药筛选是新药研发的源头。目前美国制药业筛选新药所用的方法和模式主要是大公司自己筛选和小公司筛选以及科研机构和大学的研究机构筛选。这些中小公司以及科研机构筛选到一定程度后，如临床前一期就将这些新药转卖给这些大公司。由于大公司集聚了充足的财力，它们能够再进一步对有开发前景的新药系统地层开研究。

     我国目前药品科研和技术开发主体是政府直属的科研机构和高等院校。国内新药来源的主要途径是：1.科研单位与制药企业合作，由制药企业出资，科研单位研究，共同报批新药，这种形式是比较常见的；2.科研单位设法完成新药研制，通过新药审评取得《新药证书》后，转让给制药企?，获得技术转让费后用于新的研究；3.科研单位除了完成新药研制报批工作，同时还办有制药厂，新产品投产后，其销售额一定比例返回科研单位，用于支持新的项目开发研究。

     由于医药工业企业科技开发能力薄弱，只能进行简单的移植和仿制，产、研、学条块分割，因此科研成果转化率比较低，基本谈不上根据市场需求或潜在需求进行高效率的研究开发活动；此外，国内整个医药工业科技开发方面的投入也很少，几年来始终在总销售额的0.5%左右徘徊，只有7亿元左右。

     由此可见，我国新药的研发急需寻找新的模式，加快研发速度、降低研发成本，拓展新药来源渠道。例如，采用目前国际上比较先进的联合开发模式，新药研究开发中心主要负责项目的立项分析和管理，依托科学院、大学药学院及国际知名药物研究机构，利用自身已有的生产基地和动物实验室完成新药的动物试验、中试及工艺研究，其它工作与合同研究机构(CRO)协作完成。