仅有动物实验或体外实验数据支持的新化学物质用于Ⅰ期临床试验阶段，遭到伦理道德家的质疑；大量的完全可以成为上市新药的候选化合物由于不恰当的动物实验而被淘汰，这些问题一直困扰着新药研发者，人体微剂量给药技术也许能解决这个问题。

　　■微剂量给药的概念

　　微剂量给药的概念是利用终极靶点获得相关的具有预测性的信息，以加速新药开发的进程，目的是在更早的阶段淘汰无前景的化合物，筛选出具有良好药代动力学性质的候选化合物进入Ⅰ期临床试验。

　　新药的开发成本在不断上升，而批准率却在下降。据估计，有三分之一的候选药物在Ⅰ期临床试验就由于药代动力学或药效动力学或安全性和有效性的原因被淘汰。虽然组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白组学等给新药开发带来了巨大的机遇，但我们可能仍然需要重新规划传统的药物开发过程，才能充分利用这些技术为我们寻找到的新药作用靶点。人体微剂量给药试验或称人体0期临床试验就是一种比以前更快速、更有效、更符合伦理道德的新药试验方法。人体微剂量给药试验就是将新化学实体或称新分子实体以亚药理学剂量对人体给药，以求在早期获得药物代谢动力学、药物效应动力学和代谢学方面有价值的信息。制药公司或生物技术公司可以利用这一个技术避免一直要到临床试验阶段才能了解候选药物的药代动力学性质，才能决定是否淘汰某个候选药物，从而规避药品开发失败的风险。

　　欧洲和北美的药品监管当局已经承认了这一试验的价值，并对这一试验的应用做出了相应的规定。欧洲药品评价委员会（E-MEA）将微剂量定义为“基于动物试验数据或体外系统的药理剂量的百分之一剂量，或者不超过100微克的微克数量级或更低的剂量”。欧洲已经开始执行人体微剂量给药的非临床研究。并且规定，进行人体微剂量给药研究须经药品监管当局的批准。美国的法律规定，放射性药品研究委员会所属的研究机构可以进行微剂量给药研究，微剂量给药研究的目的并不是立即发现治疗性药物或者确定药物对人体的安全性和有效性，微剂量给药研究不适用于进入临床研究的药物。

　　■支持技术

　　人体微剂量给药试验只有利用加速器质谱技术和正电子发射X射线断层摄影技术这两种具有超高灵敏度的分析技术才能实现。加速器质谱分析可对单个的原子进行记数，是目前最灵敏的分析技术。由于加速器质谱分析技术测定的是同位素的单个原子，而不是放射性衰变过程，所以要求待测分子必须经低丰度同位素的标记。就碳14而言，加速器质谱技术对1000个原子就能产生有统计学意义的测量结果。这使得加速器质谱技术比传统的液相闪烁测量技术灵敏一百万倍，比液相色谱-质谱联用技术灵敏十万倍。使用高效液相色谱-加速器质谱联用技术，检测限已达到每片段0.0008dpm，对于一个已放射性标记的药物，相当于10-15克的量。将新化学实体或称新分子实体进行适当的标记（如碳14），以100微克或更少的微剂量给药，然后取血样、尿样、粪样、汗样、组织样或排出的气体样处理后用加速器质谱技术进行分析。从加速器质谱分析技术获得的数据经过粗略估计后就可成为一个药物的药代动力学的基本参数，如AUC、Cmax、T1/2。这种技术的优点在于它的超高灵敏度，只需微升或微克量的试样和微量的碳14示踪物（所产生的放射性为毫微居里数量级，实际上检测不到）就可得到有价值的数据。加速器质谱技术在人体微剂量给药试验中最重要的应用就是根据药物的人体药代动力学特性对候选药物进行排序，使最有前景的化合物进入Ⅰ期临床试验。

　　正电子发射X射线断层摄影技术是一种三维图像技术，也可用来进行药物的放射性示踪物标记。由于正电子发射器的半衰期短，由此所产生的放射性暴露虽然比加速器质谱要高，但人体是可以耐受的。正电子发射X射线断层摄影技术可

用来进行药物效应动力学研究，如受体的选择性和占位特性。常用的放射性标记物为碳11和氟18，利用伽玛射线照相机就可以了解候选药物在体内的实时分布情况。例如，可以观察中枢神经系统药物是否能通过血脑屏障。

　　■现状

　　国际药学界对微剂量给药概念的考虑在于，微剂量给药研究中所采用的亚药理剂量是否能对药理剂量水平的药代动力学和药物效应学做出预测，这有可能决定于生物利用度和药代动力学。目前，已有多个知名制药企业在药代动力学教授Malcolm Rowland的领导下已经进行联合研究，所研究的药物均为已知具有不同的药代动力学特性，但不能通过动物实验或体外数据预测它们人体药代动力学的化合物。研究对志愿受试者分别以微剂量和治疗剂量给药。试验目的是确定微剂量给药的药代动力学是否能预测药理剂量下的药代动力学。试验结果将清楚地表明人体微剂量试验到底是否具有应用前景。